“Implementación de la farmacogenética en la práctica clínica en el Hospital Universitario de la Princesa” es el tercer webinar que se organiza desde la Fundación para la Investigación Biomédica Hospital Universitario de Getafe, en el marco de la XIII Jornada Científica del IISGetafe 2021.

En una sesión online, celebrada el pasado martes 16 de noviembre, el Dr. Francisco Abad Santos nos explicaba cómo, en el Hospital Universitario de la Princesa, se ha pasado de la investigación en farmacogenética a su utilización en la práctica asistencial. Cada vez más presente, en un mayor número de pacientes.

Los grandes avances de la tecnología en los últimos años han permitido el descubrimiento de biomarcadores que ayudan a predecir que paciente va a responder a un fármaco concreto y a evitar reacciones diversas. La farmacogenética es una rama de la Medicina Personalizada cuyo objetivo es administrar el fármaco más adecuado para cada paciente desde el primer momento y sin riesgo de efectos adversos.

El Dr. Francisco Abad Santos es especialista en Farmacología Clínica y ostenta en el Hospital Universitario de la Princesa, la jefatura de Sección del Servicio de Farmacología Clínica y la Presidencia del Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm). Así mismo, nuestro ponente es Responsable de la Unidad Central de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos y del nodo de la Plataforma de Unidades de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos (SCReN – Spanish Clinical Research Network) en este centro.

Entre sus principales líneas de investigación, el Dr. Abad destaca tres: la farmacogenética, principalmente centrada en la influencia de polimorfismos de enzimas metabolizadoras en la respuesta y la seguridad del tratamiento farmacológico; la farmacocinética, orientada al análisis de la bioequivalencia entre formulaciones y de las diferencias entre sexos en los parámetros farmacocinéticos; y los ensayos clínicos, tanto en voluntarios sanos como en pacientes.

Nuestro ponente iniciaba su exposición definiendo la farmacogenética, que entra de lleno en la medicina de precisión, pues su objetivo principal es conseguir que, a través de una medicina personalizada, se administre el fármaco más eficaz con el menor riesgo de efectos adversos, desde el primer momento. El Dr. Abad apunta a la farmacogenética como uno de los principales avances que detentará la medicina en los próximos años.

“Cuando uno observa cómo se produce la respuesta de los fármacos en los pacientes nos encontramos que, después de diagnosticado y de haber aplicado el tratamiento habitual, la mayoría de los pacientes responden favorablemente. Pero hay un porcentaje ―depende de la patología― en los que fracasa el tratamiento inicialmente suministrado y hay que buscar otras alternativas terapéuticas. Incluso hay pacientes que observan efectos adversos. Si cada paciente recibe la medicación acorde a sus necesidades, reduciríamos ese porcentaje de fracaso y lo que es más importante, ese riesgo de toxicidad.”

El ponente nos muestra en esta gráfica los resultados de un estudio con voluntarios sanos a los que se les administra un fármaco X. En la mayoría de la muestra, los resultados son positivos, pero en el voluntario 5 se observan contraindicaciones entre 3 y 4 veces mayores que en el resto de voluntarios. Se entiende, nos dice el Dr. Abad, que presumiblemente este sujeto requiera una dosis diferente al estándar para evitar caer en toxicidad y la aparición de acontecimientos adversos.

“Cuando hacemos estudios y comparamos las contracciones plasmáticas que se alcanzan en población que recibe la misma dosis pero presenta diferente capacidad metabólica ―se mide la capacidad metabólica de acuerdo a los alelos que presenta cada persona, y aquellos que tienen los dos alelos normales alcanzan contracciones dentro del rango terapéutico y consiguen una respuesta adecuada―, hay una doble casuística en la alteración a la norma: por un lado, están los sujetos que heredan genes incapaces de sintetizar o codificar una encima activa, a los que denominamos ‘metabolizadores lentos’, que como no son capaces de metabolizar los fármacos van a alcanzar concentraciones muy altas que dan lugar a toxicidad; y por otro, los metabolizadores ultra-rápidos, que son pacientes que tienen más copias de ese gen y son capaces de sintetizar más encimas, alcanzando concentraciones muy bajas que se asocian a una falta de respuesta.”

Para el Dr. Abad, de esto se deduce que, conocer las diferencias metabólicas basadas en polimorfismo genético, nos ayuda a elegir la dosis más adecuada para que todos los pacientes estén dentro del rango terapéutico que produce una respuesta eficaz y sin riesgo de toxicidad. “Para los metabolizadores lentos reduciremos la dosis a la mitad o menos, y en los casos de metabolizadores ultra-rápidos seguramente haya que aumentar dos o tres veces sobre la cantidad estándar.”

De todos modos, el doctor nos subraya que la respuesta a los fármacos depende de diferentes factores, no sólo del explicado: diagnóstico; dosificación que se administre; posibilidad de interacciones con otros medicamentos que esté recibiendo el paciente; factores médicos o ambientales; y, finalmente, las posibles variabilidades que se den en los genes que porta el paciente que atendemos ―que son particularidades que se mantienen a lo largo de toda la vida pero que, como vemos, influye a la hora de dar la medicación idónea en cada caso―.

La farmacogenética, por tanto, no explica completamente la variabilidad de la respuesta, pero si que es un dato adicional que ayuda, y mucho, a conseguir mejorar la respuesta del paciente con una medicación personalizada.

En la imagen que sigue, vemos cómo es el proceso actual de ensayo-error, que empeora la calidad de vida del paciente y resulta costoso para el sistema. La idea de la medicina del futuro sería lograr que, en el momento del diagnóstico, se le realice al paciente una serie de test farmacogenéticos ―o que ya se tengan en su historia―, sobre un grupo de diferentes biomarcadores, que permitan predecir el medicamento y la dosis adecuada que de una mejor respuesta a la enfermedad que padece.

De todo esto y mucho más, nos habla el Dr. Francisco Abad Santos en su intervención, que ya es posible visionar completa en nuestro canal de YouTube, y a la que os animamos a revisitar y comentar.

Dale play al vídeo y rescata este interesantísimo seminario

“Innovación estratégica en la colaboración Airbus-Hospital Universitario de Getafe: una gran oportunidad”, es el webinar que impartirá el próximo viernes 19 de noviembre, en horario de 13:30 a 15:00h, D. José Jesús López Medina, Director de la Factoría de Airbus Comercial de Getafe. En el marco de la XIII Jornada Científica del IISGetafe 2021.

En una sesión online y presencial (Aula Magna del Edificio de Docencia), nuestro ponente profundizará en la colaboración Airbus–Hospital Universitario de Getafe, que como reza el título: se presenta como una gran oportunidad.

En 2018 la Comunidad de Madrid presentaba los primeros resultados de la colaboración, en materia de gestión, entre la compañía aeronáutica Airbus y el Hospital Universitario de Getafe. El proyecto, primero de estas características entre un consorcio internacional y un hospital público, había comenzado a finales de 2017 con la finalidad de estudiar cómo mejorar la gestión mediante la metodología LEAN, en la que Airbus tiene una amplia trayectoria y ha diseñado un modelo propio.

Así pues, tras el análisis de conjunto, se hicieron cambios en circuitos y ubicaciones de materiales y equipos, de forma que se lograba una mayor comodidad del trabajo y una mejor sistematización para la eliminación de tiempos muertos. En los citados cambios, participaron por igual, cirujanos, anestesistas, enfermeras, personal de limpieza, técnicos y celadores. Todos ellos, imprescindibles para llevar a cabo el objetivo final de mejorar la gestión y organización de los grupos de trabajo.

Para el paciente, elemento central de la atención sanitaria, se pusieron en marcha acciones de humanización y buen trato: como el autocitado en pacientes con insuficiencia cardiaca; mayor coordinación con los centros de salud; un proyecto de Escuela de Cuidadores de Pacientes (Servicio de Medicina Interna); espacios adecuados de información a familiares; atención a iluminación, ruidos, mejora de flujos de pacientes, red wifi; personalización del trato, llamando la atención, por ejemplo, sobre el lenguaje empleado con pacientes y acompañantes; entre otras.

Este sistema se aplicó en varias áreas: Admisión (Citaciones), Aprovisionamientos, Área Quirúrgica y Recursos Humanos (Absentismo); y en los grupos de trabajo mixtos participaron 152 profesionales del Hospital entre los años 2018 y 2019.

Como resultado, se implantaron cambios en la organización de los quirófanos que permitieron reducir un 14% la suspensión de operaciones, un 5% las prolongaciones quirúrgicas y aumentar un 2,5% el rendimiento (ocupación).

En el presente 2021, estas acciones han tenido continuidad con la realización de dos tandas de cursos de formación sobre metodología LEAN y su aplicación en el ámbito hospitalario. Estos cursos han estado dirigidos a trabajadores de diferentes perfiles y áreas del Hospital de forma que puedan aplicar los conocimientos adquiridos directamente en sus áreas de actuación, mejorando la coordinación y la gestión de tareas.

De modo que, no lo dudes, si tienes ocasión inscríbete a nuestro Webinar. Te gustará.

¡Te esperamos el 19 de noviembre en TEAMS!

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Este miércoles 3 de noviembre celebrábamos nuestro segundo Webinar, y lo hacíamos con el Dr. José María Fernández Sousa-Faro, Presidente de PharmaMar, como ponente invitado.

El Dr. D. Miguel Ángel Andrés Molinero, Director Gerente del Hospital Universitario de Getafe, presentaba al Dr. D. José María Fernández Sousa-Faro, que iniciaba su intervención destacando la particularidad de esta empresa farmacéutica, y es que su programa de investigaciones se centra en el descubrimiento y desarrollo de nuevos compuestos antitumorales de origen marino.

El mar, nos decía el Dr. Sousa-Faro, cubre el 70% del planeta y alberga el 80% de los seres vivos. A lo largo de millones de años, la evolución ha permitido que los organismos marinos desarrollen una variedad de sustancias con actividad biológica que utilizan como mecanismos de supervivencia, defensa, ataque y comunicación. El descubrimiento de estas sustancias ofrece grandes oportunidades para el desarrollo de nuevos fármacos.

“En una primera fase recolectamos los organismos marinos, principalmente invertebrados, estudiamos su taxonomía e iniciamos la evaluación de su actividad biológica en células tumorales. Actualmente contamos con la mayor colección de organismos marinos del mundo, aproximadamente 200.000 muestras entre macroorganismos y microorganismos. En la segunda fase, aislamos y determinamos la estructura química de la sustancia responsable de la actividad y diseñamos un proceso de síntesis química para producirla mediante un proceso que puede ser industrializado. A continuación, se define la fórmula farmacéutica del nuevo compuesto, que se administra en modelos animales, para ver tanto su eficacia en distintos tumores como sus efectos secundarios. Si los resultados de estos estudios son positivos, se inicia la investigación en pacientes con cáncer”, explicaba el ponente en su intervención.

Actualmente, como resultado de estas pesquisas, PharmaMar cuenta con una importante cartera de productos que están en distintas etapas de desarrollo clínico, y cuya aplicabilidad es múltiple. Aunque esta empresa farmacéutica se ha centrado principalmente en cáncer, lo cierto es que las posibilidades de sus investigaciones marinas son todavía desconocidas en muchos ámbitos, lo que les imprime una gran potencialidad. Es el caso de Aplidín, del que se hablará más adelante, pero que, adelantamos, nace como fármaco antitumoral y con consecuencia de la alerta sanitaria de 2020, se reorientan los estudios y se revela potencialmente útil en la cura del nuevo coronavirus.

“PharmaMar ha sido la primera compañía en abarcar todas las fases de desarrollo de un medicamento de origen marino hasta su comercialización”, destaca el Dr. Sousa-Faro que cita a YONDELIS® (trabectedina) como el primer antitumoral de origen marino aprobado en Europa para dos indicaciones en cáncer: sarcoma de tejidos blandos y cáncer de ovario. Hoy, YONDELIS® (trabectedina), está disponible en casi 80 países y presente en los principales mercados oncológicos: Estados Unidos, Europa y Japón.

Así pues, en primera instancia el ponente nos habla de sus productos de oncología, destacando tres:

• YONDELIS® (trabectedina), un fármaco antitumoral obtenido originalmente de la ascidia Ecteinascidia turbinata y que en la actualidad se produce de manera sintética.  El fármaco ejerce su actividad en las células tumorales a través de su interacción con el complejo de transcripción y bloqueando la reparación del ADN. YONDELIS® (trabectedina) está aprobado en casi 80 países de Europa, Norteamérica, Asia y América del Sur para el tratamiento de sarcoma de tejidos blandos avanzado como agente único, y para cáncer de ovario recurrente y sensible a platino en combinación con DOXIL®/CAELYX® (doxorrubicina liposomal pegilada).
• Aplidin® (Plitidepsina), un medicamento antitumoral de origen marino obtenido de la ascidia Aplidium albicans. Se une específicamente al factor eEF1A2 y actúa sobre la función no canónica de esta proteína, lo que provoca en último término la muerte de las células tumorales a través de la apoptosis (muerte celular programada). Plitidepsina está aprobado en Australia para el tratamiento del mieloma múltiple y ha recibido designación de fármaco huérfano por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA).
• ZepzelcaTM (lurbinectedina), también conocido como PM1183. Un análogo del compuesto de origen marino ET-736, aislado de la ascidia Ecteinacidia turbinata, donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo de metoxi. Es un inhibidor selectivo de los programas de transcripción oncogénica de los que muchos tumores son particularmente dependientes. Junto con su efecto sobre las células cancerosas, lurbinectedina inhibe la transcripción oncogénica en macrófagos asociados al tumor, disminuyendo la producción de citoquinas que son esenciales para el crecimiento del tumor. La adicción a la transcripción es un objetivo reconocido en esas enfermedades, muchas de las cuales carecen de otros objetivos procesables.

PM184, también se cita en la ponencia, como un compuesto de origen marino procedente de una esponja conocida como lithoplocamia lithistoides ―esta molécula es un inhibidor de microtúbulos que ejerce su efecto mediante un nuevo mecanismo de interacción con microtúbulos―. El compuesto inhibe el crecimiento de las células tumorales bloqueando su ciclo celular al interferir con el proceso de mitosis. PM184 se encuentra actualmente en desarrollo clínico para tumores sólidos, incluyendo un estudio de fase II en cáncer de mama localmente avanzado y/o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2.

E cuanto a la Unidad de Virología de PharmaMar, nos dice el ponente que se crea con la finalidad de investigar, desarrollar y aportar nuevas herramientas terapéuticas para enfermedades virales para las que no existen, hasta la fecha, tratamientos eficaces. Actualmente, la prioridad de esta Unidad es descubrir un tratamiento efectivo para el SARS-CoV-2, causante de la enfermedad COVID-19. En este contexto, estudian activamente plitidepsina, un potente agente antiviral como modelo terapéutico en pacientes con COVID-19.

“APLICOV-Pc1,2 representa una prueba del concepto de ensayo clínico con plitidepsina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 que requieren ingreso hospitalario. Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorio, paralelo y abierto para evaluar el perfil de seguridad, la eficacia con tres cohortes diferentes de niveles de dosis de plitidepsina (1,5mg – 2,0mg – 2,5mg), administradas durante tres días consecutivos, en pacientes con COVID-19 que requieren ingreso hospitalario. La carga viral de los pacientes fue evaluada cuantitativamente, en el mismo centro, al comienzo del tratamiento y en los días 4, 7, 15 y 30. El estudio ha demostrado una reducción sustancial de la carga viral en los pacientes entre los días 4 y 7 del inicio del tratamiento, la reducción media de la carga viral en el día 7 fue del 50% y en el día 15, del 70%. Más del 90% de los pacientes incluidos en el ensayo tenían cargas virales medias o altas al comenzar el tratamiento. Gracias a estos datos, la compañía ha obtenido la autorización para una extensión de la cohorte de pacientes. Esta extensión ayudará a obtener más datos sobre el tratamiento para esta indicación”, destacan desde PharmaMar. Plitidepsina es un compuesto, descubierto y aislado en un invertebrado marino, Aplidium Albicans, que induce una alteración celular específica dirigida que es capaz de controlar ciertos tipos de coronavirus.

El coronavirus entra en una célula sana y entrega su ARN, que está protegido por, entre otros, una proteína llamada N. Para reproducirse, el virus necesita utilizar las células que invade. De esta manera, la proteína N del coronavirus se une al factor de elongación eEF1A que está presente en las células humanas. Es esta unión de la proteína N con el eEF1A la que permite al virus replicarse dentro de la célula. Cuando la cantidad de virus dentro de la célula aumenta, hace que esta sea inviable y la expulsa. El virus se propaga entonces a otras células. Plitidepsina se une al factor de elongación eEF1A y lo inhibe, evitando la unión de la proteína N, interrumpiendo así la interacción virus-proteína humana requerida por el virus. De esta manera, el virus no puede replicarse dentro de la célula, por lo que la propagación no es viable. Así es como plitidepsina inhibe la multiplicación y propagación del virus del SARS Cov2.

La identificación de nuevos mecanismos de acción es crucial para los posteriores estudios preclínicos y clínicos. Actualmente destacan tres tipos de inhibidores:

• Inhibidores de la trascripción. Trabectedina y lurbinectedina. Dos inhibidores selectivos de la transcripción transactivada catalizada por la RNA-polimerasa II. Bloquean selectivamente la etapa de elongación de la síntesis del RNA-mensajero llevada a cabo por la RNA-polimerasa II. No inhiben ni la RNA-polimerasa I, ni la RNA-polimerasa III, ni la RNA-polimerasa mitocondrial, y tampoco afectan a la transcripción basal: su acción es inhibir muy selectivamente la transcripción activada llevada a cabo por la RNA-polimerasa II. Y esto tiene su reflejo en clínica, ya que existen tumores adictos a la transcripción, como algunos sarcomas con translocación, los cánceres de pulmón microcíticos y los cánceres de mama triple negativo. Estos son ejemplos claro de tumores sensibles a lurbinectedina.
• Inhibidores de eEF1A2. Plitidepsina. El target de plitidepsina es la proteína eEF1A2. La unión de plitidepsina a esta proteína bloquea su propiedad pro oncogénica e impide el transporte de las proteínas mal secuenciadas –que son tóxicas para el tumor- al proteasoma para su destrucción. También se impide la activación del agresoma por parte de eEF1A2 y su destrucción en el lisosoma. Esto provoca un exceso de proteínas mal secuenciadas y la muerte celular por apoptosis. Otros tratamientos son complementarios a plitidepsina y bloquean el proteasoma o el cereblón que identifica las proteínas mal secuenciadas.
• Inhibidores de la tubulina. PM184. Este compuesto es un inhibidor de la polimerización de la tubulina. Estas proteínas forman parte del citoesqueleto (“esqueleto de las células”). Como resultado, este se degrada y, por ende, las células tumorales pierden la capacidad de movilizarse y dividirse.

Sin duda, una interesante presentación de los logros en investigación biomédica alcanzados por esta compañía a través del estudio del mar. “La mayoría de los fármacos son de origen terrestre. Nosotros hemos ido al mar”, subrayaba el Dr. Sousa-Faro, autor de más de 100 publicaciones y patentes en las áreas de bioquímica, biología molecular, antiinfecciosos y antitumorales.

La intervención del Presidente de PharmaMar provocó un número elevado de interacciones, que terminaron por redondear este instructivo encuentro. Sin duda, una experiencia que esperamos volver a repetir con el mismo gran éxito de público que se alcanzó en la sesión del miércoles.