Este miércoles 3 de noviembre celebrábamos nuestro segundo Webinar, y lo hacíamos con el Dr. José María Fernández Sousa-Faro, Presidente de PharmaMar, como ponente invitado.

El Dr. D. Miguel Ángel Andrés Molinero, Director Gerente del Hospital Universitario de Getafe, presentaba al Dr. D. José María Fernández Sousa-Faro, que iniciaba su intervención destacando la particularidad de esta empresa farmacéutica, y es que su programa de investigaciones se centra en el descubrimiento y desarrollo de nuevos compuestos antitumorales de origen marino.

El mar, nos decía el Dr. Sousa-Faro, cubre el 70% del planeta y alberga el 80% de los seres vivos. A lo largo de millones de años, la evolución ha permitido que los organismos marinos desarrollen una variedad de sustancias con actividad biológica que utilizan como mecanismos de supervivencia, defensa, ataque y comunicación. El descubrimiento de estas sustancias ofrece grandes oportunidades para el desarrollo de nuevos fármacos.

“En una primera fase recolectamos los organismos marinos, principalmente invertebrados, estudiamos su taxonomía e iniciamos la evaluación de su actividad biológica en células tumorales. Actualmente contamos con la mayor colección de organismos marinos del mundo, aproximadamente 200.000 muestras entre macroorganismos y microorganismos. En la segunda fase, aislamos y determinamos la estructura química de la sustancia responsable de la actividad y diseñamos un proceso de síntesis química para producirla mediante un proceso que puede ser industrializado. A continuación, se define la fórmula farmacéutica del nuevo compuesto, que se administra en modelos animales, para ver tanto su eficacia en distintos tumores como sus efectos secundarios. Si los resultados de estos estudios son positivos, se inicia la investigación en pacientes con cáncer”, explicaba el ponente en su intervención.

Actualmente, como resultado de estas pesquisas, PharmaMar cuenta con una importante cartera de productos que están en distintas etapas de desarrollo clínico, y cuya aplicabilidad es múltiple. Aunque esta empresa farmacéutica se ha centrado principalmente en cáncer, lo cierto es que las posibilidades de sus investigaciones marinas son todavía desconocidas en muchos ámbitos, lo que les imprime una gran potencialidad. Es el caso de Aplidín, del que se hablará más adelante, pero que, adelantamos, nace como fármaco antitumoral y con consecuencia de la alerta sanitaria de 2020, se reorientan los estudios y se revela potencialmente útil en la cura del nuevo coronavirus.

“PharmaMar ha sido la primera compañía en abarcar todas las fases de desarrollo de un medicamento de origen marino hasta su comercialización”, destaca el Dr. Sousa-Faro que cita a YONDELIS® (trabectedina) como el primer antitumoral de origen marino aprobado en Europa para dos indicaciones en cáncer: sarcoma de tejidos blandos y cáncer de ovario. Hoy, YONDELIS® (trabectedina), está disponible en casi 80 países y presente en los principales mercados oncológicos: Estados Unidos, Europa y Japón.

Así pues, en primera instancia el ponente nos habla de sus productos de oncología, destacando tres:

• YONDELIS® (trabectedina), un fármaco antitumoral obtenido originalmente de la ascidia Ecteinascidia turbinata y que en la actualidad se produce de manera sintética.  El fármaco ejerce su actividad en las células tumorales a través de su interacción con el complejo de transcripción y bloqueando la reparación del ADN. YONDELIS® (trabectedina) está aprobado en casi 80 países de Europa, Norteamérica, Asia y América del Sur para el tratamiento de sarcoma de tejidos blandos avanzado como agente único, y para cáncer de ovario recurrente y sensible a platino en combinación con DOXIL®/CAELYX® (doxorrubicina liposomal pegilada).
• Aplidin® (Plitidepsina), un medicamento antitumoral de origen marino obtenido de la ascidia Aplidium albicans. Se une específicamente al factor eEF1A2 y actúa sobre la función no canónica de esta proteína, lo que provoca en último término la muerte de las células tumorales a través de la apoptosis (muerte celular programada). Plitidepsina está aprobado en Australia para el tratamiento del mieloma múltiple y ha recibido designación de fármaco huérfano por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA).
• ZepzelcaTM (lurbinectedina), también conocido como PM1183. Un análogo del compuesto de origen marino ET-736, aislado de la ascidia Ecteinacidia turbinata, donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo de metoxi. Es un inhibidor selectivo de los programas de transcripción oncogénica de los que muchos tumores son particularmente dependientes. Junto con su efecto sobre las células cancerosas, lurbinectedina inhibe la transcripción oncogénica en macrófagos asociados al tumor, disminuyendo la producción de citoquinas que son esenciales para el crecimiento del tumor. La adicción a la transcripción es un objetivo reconocido en esas enfermedades, muchas de las cuales carecen de otros objetivos procesables.

PM184, también se cita en la ponencia, como un compuesto de origen marino procedente de una esponja conocida como lithoplocamia lithistoides ―esta molécula es un inhibidor de microtúbulos que ejerce su efecto mediante un nuevo mecanismo de interacción con microtúbulos―. El compuesto inhibe el crecimiento de las células tumorales bloqueando su ciclo celular al interferir con el proceso de mitosis. PM184 se encuentra actualmente en desarrollo clínico para tumores sólidos, incluyendo un estudio de fase II en cáncer de mama localmente avanzado y/o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2.

E cuanto a la Unidad de Virología de PharmaMar, nos dice el ponente que se crea con la finalidad de investigar, desarrollar y aportar nuevas herramientas terapéuticas para enfermedades virales para las que no existen, hasta la fecha, tratamientos eficaces. Actualmente, la prioridad de esta Unidad es descubrir un tratamiento efectivo para el SARS-CoV-2, causante de la enfermedad COVID-19. En este contexto, estudian activamente plitidepsina, un potente agente antiviral como modelo terapéutico en pacientes con COVID-19.

“APLICOV-Pc1,2 representa una prueba del concepto de ensayo clínico con plitidepsina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 que requieren ingreso hospitalario. Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorio, paralelo y abierto para evaluar el perfil de seguridad, la eficacia con tres cohortes diferentes de niveles de dosis de plitidepsina (1,5mg – 2,0mg – 2,5mg), administradas durante tres días consecutivos, en pacientes con COVID-19 que requieren ingreso hospitalario. La carga viral de los pacientes fue evaluada cuantitativamente, en el mismo centro, al comienzo del tratamiento y en los días 4, 7, 15 y 30. El estudio ha demostrado una reducción sustancial de la carga viral en los pacientes entre los días 4 y 7 del inicio del tratamiento, la reducción media de la carga viral en el día 7 fue del 50% y en el día 15, del 70%. Más del 90% de los pacientes incluidos en el ensayo tenían cargas virales medias o altas al comenzar el tratamiento. Gracias a estos datos, la compañía ha obtenido la autorización para una extensión de la cohorte de pacientes. Esta extensión ayudará a obtener más datos sobre el tratamiento para esta indicación”, destacan desde PharmaMar. Plitidepsina es un compuesto, descubierto y aislado en un invertebrado marino, Aplidium Albicans, que induce una alteración celular específica dirigida que es capaz de controlar ciertos tipos de coronavirus.

El coronavirus entra en una célula sana y entrega su ARN, que está protegido por, entre otros, una proteína llamada N. Para reproducirse, el virus necesita utilizar las células que invade. De esta manera, la proteína N del coronavirus se une al factor de elongación eEF1A que está presente en las células humanas. Es esta unión de la proteína N con el eEF1A la que permite al virus replicarse dentro de la célula. Cuando la cantidad de virus dentro de la célula aumenta, hace que esta sea inviable y la expulsa. El virus se propaga entonces a otras células. Plitidepsina se une al factor de elongación eEF1A y lo inhibe, evitando la unión de la proteína N, interrumpiendo así la interacción virus-proteína humana requerida por el virus. De esta manera, el virus no puede replicarse dentro de la célula, por lo que la propagación no es viable. Así es como plitidepsina inhibe la multiplicación y propagación del virus del SARS Cov2.

La identificación de nuevos mecanismos de acción es crucial para los posteriores estudios preclínicos y clínicos. Actualmente destacan tres tipos de inhibidores:

• Inhibidores de la trascripción. Trabectedina y lurbinectedina. Dos inhibidores selectivos de la transcripción transactivada catalizada por la RNA-polimerasa II. Bloquean selectivamente la etapa de elongación de la síntesis del RNA-mensajero llevada a cabo por la RNA-polimerasa II. No inhiben ni la RNA-polimerasa I, ni la RNA-polimerasa III, ni la RNA-polimerasa mitocondrial, y tampoco afectan a la transcripción basal: su acción es inhibir muy selectivamente la transcripción activada llevada a cabo por la RNA-polimerasa II. Y esto tiene su reflejo en clínica, ya que existen tumores adictos a la transcripción, como algunos sarcomas con translocación, los cánceres de pulmón microcíticos y los cánceres de mama triple negativo. Estos son ejemplos claro de tumores sensibles a lurbinectedina.
• Inhibidores de eEF1A2. Plitidepsina. El target de plitidepsina es la proteína eEF1A2. La unión de plitidepsina a esta proteína bloquea su propiedad pro oncogénica e impide el transporte de las proteínas mal secuenciadas –que son tóxicas para el tumor- al proteasoma para su destrucción. También se impide la activación del agresoma por parte de eEF1A2 y su destrucción en el lisosoma. Esto provoca un exceso de proteínas mal secuenciadas y la muerte celular por apoptosis. Otros tratamientos son complementarios a plitidepsina y bloquean el proteasoma o el cereblón que identifica las proteínas mal secuenciadas.
• Inhibidores de la tubulina. PM184. Este compuesto es un inhibidor de la polimerización de la tubulina. Estas proteínas forman parte del citoesqueleto (“esqueleto de las células”). Como resultado, este se degrada y, por ende, las células tumorales pierden la capacidad de movilizarse y dividirse.

Sin duda, una interesante presentación de los logros en investigación biomédica alcanzados por esta compañía a través del estudio del mar. “La mayoría de los fármacos son de origen terrestre. Nosotros hemos ido al mar”, subrayaba el Dr. Sousa-Faro, autor de más de 100 publicaciones y patentes en las áreas de bioquímica, biología molecular, antiinfecciosos y antitumorales.

La intervención del Presidente de PharmaMar provocó un número elevado de interacciones, que terminaron por redondear este instructivo encuentro. Sin duda, una experiencia que esperamos volver a repetir con el mismo gran éxito de público que se alcanzó en la sesión del miércoles.